喜树碱（Camptothecin CPT, 1）是1966年从喜树的树皮和茎中分离得到的生物碱，可以通过和拓扑异构酶I结合来有效地抑制肿瘤生长，阻止DNA的重新连接，由此产生的DNA损伤导致了细胞的凋亡。因此，学术界和药学工业界也针对喜树碱的合成和生物活性研究投入了许多努力，但由于喜树碱的溶解性不好以及不可预知的毒性导致了初步的药物研发失败。后续的关于喜树碱的结构修饰使得CPT有了市售的抗癌药物如拓扑替康（盐酸拓扑替康，3），贝洛替康（4），和伊立替康（Camptosar，5）以及一些抗癌候选药物。

图 1 喜树碱及相关天然产物

在本篇Angew中，高栓虎课题组设计了一条高效的灵活的策略，完成了CPT的全合成以及相关的天然产物22-hydroxyacuminatine (6), oxypalmatine (8), norketoyobyrine (11), naucleficine (12) 和nauclefine (13)的全合成。这条策略的关键就是基于串联环化反应一步构建了indolizinone 或 quinolizinone 骨架 (B/C 或者 C/D 环系)。

图 2 基于串联环化反应的合成策略

图 3 串联环化反应条件的筛选

首先，作者对于这一关键的串联环化反应进行了条件筛选，N-Boc保护的底物15a或者未保护的底物15b在过渡金属或者碱性条件下，先对三键进行活化，胺基进攻活化的三键进而5-exo或者6-endo关环，接着形成内酰胺得到5-6并环或者6-5并环。作者发现，利用碳酸铯作碱可以取得较好的结果，以77%的收率得到5-6并环产物，这可能是由于碳酸铯在甲醇中具有较好的溶解性（entry 12）。

图 4 底物的扩展

有了最佳反应条件，作者也对反应底物进行了扩展，尤其是对于片段A和片段B中的取代基进行了筛选，可以看出，烷基、烷氧基、酯基、卤素、缩醛等都可以兼容，也都能以良好到优秀的产率得到串联环化产物，其中化合物30还有单晶确定了其结构。值得一提的是，选取合适的底物，一步串联环化反应可以直接得到相关的天然产物如rosettacin (18)，或者环化产物39一步脱保护得到相关天然产物22-hydroxyacuminatine (6)。

图 5 改变胺基侧链后的底物扩展

作者还通过改变片段A中胺基侧链的长度，在同样条件下也可以发生串联环化反应得到6-6并环体系quinolizinone 骨架。十几个底物也都得到了中等到良好的产率，有些底物也是通过串联环化反应一步得到了相关天然产物如oxypalmatine (8) ，norketoyobyrine (11)和nauclefine (13)，或者产物41经过简单的还原氧化反应，以两步75%的收率得到naucleficine (12)。

图 6 喜树碱的合成

最后，作者还将这一方法用于了喜树碱的全合成中，具体合成路线如下：从简单化合物56出发，经两步转化得到半缩酮化合物57，和Mander试剂反应在酮羰基α-位引入甲酸酯接着羰基OTf化得到化合物58。另一方面，从化合物59出发，Sonogashira偶联反应得到化合物60，脱去TMS保护得到化合物61，58和61再发生Sonogashira反应得到化合物62，TFA脱去N-Boc保护基并在碳酸铯条件下发生串联环化反应得到五环结构化合物63，从63出发，TfOH条件下消除EtOH得到化合物64，接着发生Sharpless不对称双羟化得到化合物65，I₂/CaCO₃条件下氧化半缩醛到内酯就完成了喜树碱的全合成。从63出发，先在甲酸条件下处理，得到半缩醛66，DMP氧化得到deoxycamptothecin (67)，后者也可以按照文献报道的方法完成喜树碱的形式全合成。

总结

高栓虎课题组发展了一条基于碳酸铯催化的串联环化反应的高效的灵活的合成策略，可以用于喜树碱及相关天然产物的全合成，这对喜树碱系列天然产物的生物活性研究和进一步的药物研发具有重要意义。作者也将把这一策略用于更复杂的天然产物全合成，我们也期待该课题组发表更精彩的合成文章。