本文的并列一作是加州理工的Kangway Chuang博士和徐晨博士，徐晨博士曾在北大深圳研究生院获得博士学位，在Sarah E. Reisman课题组进行博士后研究。这篇文章也是Sarah E. Reisman教授今年又一篇漂亮的全合成工作，之前我们曾经解读过她的JACS全合成。

天然产物(+)-ryanodine (1) 和它的水解产物(+)-ryanodol (2)都是复杂的二萜类天然产物，可以在ryanodine受体上调节细胞内钙离子的释放。对于这些二萜的化学衍生化显示：一定的外围结构修饰可以改变ryanodine受体亚型的亲和力和选择性。复杂而独特的化学结构以及潜在的生物活性，使得(+)-ryanodine和(+)-ryanodol吸引了众多有机合成化学家的兴趣。之前也有过两例全合成的报道，但路线较长，通常需要30多步（37步，Can. J. Chem. 1990, 68, 186–192；35步，J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5916–5919）。(图1A)

Sarah E. Reisman课题组则是通过对目标分子结构的深入思考，提出了如下的逆合成分析：(+)-ryanodol (2)可以由(+)-anhydroryanodol (3)得到，3可以由带有OTf的化合物6经交叉偶联反应得到，6可以由不饱和酮化合物7水合、氧化得到，7由前体8经分子内Pauson-Khand反应得到，而8由化合物9发生内酯化以及共轭加成得到，9可以逆推至商业可得的手性原料胡薄荷酮(S)-pulegone (10)。（图1C）

具体合成路线如下：首先由胡薄荷酮(S)-pulegone (10) 在KHMDS和Davis 试剂11的作用下在羰基的两个α-位都立体选择性氧化出羟基得到化合物12。随后BOM保护两个羟基得到化合物13，格氏试剂亲核进攻酮羰基，臭氧化切断双键得到酮化合物14。14接受格氏试剂进攻，在AgOTf条件下发生环化、消除得到15，15发生1,4-加成得到化合物16。（图2） 

接下来便是全合成中最关键的一步即铑催化的Pauson-Khand反应，作者尝试了许多条件，最后发现使用[RhCl(CO)]2催化剂，可以以85%的收率得到目标产物，并且可以实现克级规模制备，其结构和立体化学也通过单晶予以确认（图3）。接着SeO2氧化顺利得到带有烯醇式的不饱和酮18。随后将羟基OTf化，为交叉偶联反应做好准备，接着在钯催化剂的条件下发生Stille偶联得到化合物20。LiBH4还原酮羰基、Pd/C和H2还原烯烃双键并脱去BOM保护基得到(+)-anhydroryanodol (3)。3在过氧三氟乙酸的作用下发生环氧化，Li/NH3作用下拉开环氧并和内酯反应得到半缩酮，进而完成天然产物(+)-ryanodol (2)的全合成。  

值得一提的是，在SeO2氧化时，干燥的1,4-二氧六环作溶剂可以得到18；而在1,4-二氧六环中添加水时得到21，和18相比少了一个羟基，接下来经过类似的转化则可以合成其它的天然产物。

总结

在这篇Science的全合成美文中，美女化学家Reisman教授通过巧妙的设计，在15步内完成了复杂天然产物(+)-ryanodol的全合成，非常的简洁高效。其合成的关键步骤是铑催化的Pauson-Khand反应和SeO2氧化等。这一普适性的策略还可以完成ryanodol系列其它天然产物的全合成，为多样性合成和将来的生物活性研究打下了坚实的基础。