为打破这一局限，莱斯大学 Hans Renata 教授联合上海交通大学李健副教授、复旦大学李付琸研究员，于6月16日在 Nature Chemistry 发表了题为 “Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop” 的研究论文。该团队提出了一种全新的天然产物合成策略：通过生物催化引入一个“通用跃迁把手”，结合自由基或正离子驱动的非生物骨架重排，实现在单一酶促中间体基础上，合成多个结构完全不同的天然产物。这项研究以香紫苏内酯为统一起点分子，首先利用工程化细胞色素P450酶在其C3位选择性引入一个手性羟基，该官能团不仅提供后续化学转化所需的反应位点，更被巧妙地设计为诱导骨架跃迁重排的“功能把手”。在完成酶催化步骤后，研究团队通过一系列精心设计的非生物转化，包括自由基重排和阳离子诱导的环化与断裂，实现了骨架的多样性重构。这一策略极具革命性地打破了传统“一个目标对应一个路径”的思维惯性，展示了从一个统一的氧化中间体出发，通过骨架的精确重塑，构建出多个具有完全不同碳框架的天然产物分子的可能性。

具体而言，该方法成功实现了四种具有重要生物活性的天然产物的高效合成，分别是 merosterolic acid B、cochlioquinone B、(+)-daucene 和 dolasta-1(15),8-diene。其中，merosterolic acid B、cochlioquinone B 和 dolasta-1(15),8-diene均为首次合成。这些天然产物分别属于不同的结构类别，展现了该策略在结构多样性上的广泛适用性。更为重要的是，该研究不仅在化学方法学上提供了新思路，更在逆合成逻辑上提出了具有启发性的新模型。传统逆合成分析往往是从目标分子出发，寻找其前体分子，并逐步逆推至可获得的原料；而在该工作中，研究者则是从一个通用的酶促氧化中间体出发，利用其内在的可重塑性，通过精巧的化学诱导，向多个终极骨架“正合成”发散。这种“骨架跃迁导向”的思维方式打破了经典逆合成模式的线性限制，提出了一种更具系统性和前瞻性的结构建构路径。该策略的核心优势在于其通用性和模块化潜力。一方面，酶促氧化步骤具有高度位点选择性与立体选择性，可通过酶工程进一步调控氧化位点；另一方面，后续的化学重排步骤亦具有高度可编程性，可通过反应条件的调整引导不同的骨架跃迁方向，从而实现结构多样性。这种“酶促导向 + 化学分化”的协同策略，为未来天然产物的模块化合成铺平了道路。

此外，该研究还展示了酶工程与有机合成的深度融合在天然产物全合成中的巨大潜力。通过对天然酶的工程改造，研究团队成功获得了能够在非天然底物上高效催化位点选择性氧化反应的P450变体，克服了传统生物催化在底物范围和反应位点控制方面的限制。与自由基化学和阳离子驱动策略的协同使用，进一步提升了整体反应系统的可控性和复杂性处理能力。从更宏观的角度来看，该研究对药物化学和天然产物衍生物库的构建亦具有重要启发意义。通过构建具有可塑性骨架的中间体，并以此为平台进行多方向的结构发散，能够在短时间内构建出包含不同碳骨架和官能团修饰的天然产物类似物库，极大拓展了可探索的化学空间。这对于新药筛选、先导化合物优化以及生物活性机制研究等具有直接促进作用。

总之，该研究不仅实现了多个天然产物的首次高效合成，更提出了一种具有普适性的新型合成策略：通过酶催化引入结构可控的中间体，并以其为枢纽，利用非生物化学实现骨架的多样性重塑。这种“从中间体出发，向多目标分子发散”的思维方式为合成化学提供了一种前所未有的范式转换，有望在未来成为天然产物合成的通用策略之一。随着酶工程技术和自由基化学的发展，这一方法的应用范围和潜力将进一步扩大，为复杂天然产物的合成与功能研究开启新篇章。

文献详情：

Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop 

Heping Deng, Junhong Yang, Fuzhuo Li, Jian Li & Hans Renata 

Nat. Chem.2025 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01852-6

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